当刘备偏守公安，进退狼跋之际，孙权却在加紧对外扩张。此时苍梧太守吴巨与刘表过去任命的交州刺史赖恭结怨，出兵将其驱逐到了零陵郡，而控制零陵郡的刘备因与吴巨有旧故而没有接纳赖恭，于是赖恭只好转向孙权求援。孙权随即迁步骘担任交州刺史，统领武射吏千余人南行接管交州，待步骘到任后孙权又追加任命其为使持节、征南中郎将。而吴巨怀有异心，不肯听从调遣。步骘因而降低身段，假意以向吴巨请教州内事务为由邀其相见，随后就地拿下吴巨斩首示众，由此声威大震，使得已任交趾太守二十余年的汉室老臣士燮及其兄弟也率众前来归附，被孙权加为左将军。而交州一带，仍有前刺史张津故将夷廖、钱博之徒割据山头，称雄一方，被步骘逐一讨伐消灭，以彰法纪。

而说到扩张领土，没有人会比周瑜更积极了，刚在南郡站稳了脚跟不久，他又风尘仆仆地赶回江东，向孙权描述自己更宏大的计划：“今曹操新败，忧在江北，片刻间难与至尊连兵相事。瑜请求与奋威将军共同进兵益州，先得蜀地后吞张鲁，随后留奋威将军固守，与马超结援。而瑜返回江陵，与至尊进占襄阳，则北方可图。”孙权很难不被周瑜所描绘的雄伟蓝图所振奋，当即认可了他的计划，并如其所愿调驻军丹阳的堂兄——奋威将军孙瑜率军走水路往江陵支援。

得到了孙权的批准后，周瑜又马不停蹄地乘船赶回江陵。近年来长江一带水战频繁，多有尸体浮于江上，常引发瘟疫。而周瑜因在南郡之战中重伤，体质虚弱了很多，又劳于军政操累过度，不幸在行到自己曾经驻守过的巴丘时染上了疫病。疾困中的周瑜自知时日无多，即速上表孙权说：“瑜以凡才，昔受讨逆殊遇，委以腹心；又蒙至尊信重，统御兵马，亲事戎行。本欲仗至尊威灵，西定巴蜀，次取襄阳，可说胜机在握。不想半道遭遇暴疾，施针用药却是有加无损。人生有死，短命本不足惜，只恨微志未展，难报国恩。方今天下，尚有诸事为瑜夙夜所忧，愿至尊垂虑：曹操盘踞北疆，沙场难静，此其一；刘备近在公安，有似养虎，此其二；边境之地，百姓未附，须得良将镇抚，此其三。鲁肃忠烈，临事不苟，智略足以代瑜。人之将死，其言也善，倘若得至尊采纳，瑜死而不朽。”信刚送出的第二天，周瑜就于巴丘病卒，时年三十六岁。后人留诗一首道：

乱世贵公子，锐志贯长虹。

孙郎结总角，丹阳义兵雄。

威炎劫魏武，雅量醉程公。

曲误无人顾，巴丘琴音空。

孙权听闻周瑜病逝后悲伤不已，痛哭道：“公瑾有王佐之资，怎奈寿命短促，孤今后还能依赖谁呢？”看了周瑜临终前写的信后，孙权更是沉恸得众事费度，亲自穿上丧服为周瑜举哀，左右尽皆动容。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，以国礼厚葬于庐江，刘备也派出了义子刘封和从事中郎伊籍前往吊唁。

遵照周瑜的遗愿，孙权任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领部队并驻守江陵，周瑜的私属部曲四千多人，以及原来的奉邑四县，全都转归鲁肃所有。与周瑜最是交好的鲁肃接到任命后垂泪道：“肃庸碌之才，不及公瑾万一，得受知遇，敢不为存亡之臣？”

庐江周府，身披重孝的未亡人小乔，轻抚着周瑜长弹的古琴，弦未动，却似有遗音泠泠……